Аптека на Гжатской
Аптека на Садовой

Специальный номер для звонков из регионов

Калетра табл. п.п.о. 100+25мг фл. N60

Калетра табл. п.п.о. 100+25мг фл. N60

Действующее вещество Лопинавир+Ритонавир
Страна изготовитель Германия
Фармакологическая группа Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ
Производитель ABBOTT GmbH & Co. KG
Цена: 4 900,00 руб.

Инструкция

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета, овальные, на одной стороне таблетки нанесена гравировка логотипа компании Эбботт и "AC".

1 таблетка содержит:
лопинавир 100 мг
ритонавир 25 мг
Вспомогательные вещества: коповидон К28 - 426.9 мг, сорбитана лаурат - 41.95 мг, кремния диоксид коллоидный - 6 мг; второй слой: натрия стеарилфумарат - 6.15 мг, кремния диоксид коллоидный - 4 мг.

Состав пленочной оболочки: Опадрай II розовый 85F14399 - 15 мг (поливиниловый спирт - 40%, титана диоксид - 24.85%, тальк - 14.8%, макрогол 3350 - 20.2%, краситель железа оксид красный (E172) - 0.15%).

60 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Комбинированный противовирусный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.

Лопинавир является ингибитором протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и обеспечивает противовирусную активность препарата Калетра. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A4 метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови. Ритонавир также является ингибитором протеазы ВИЧ.

Резистентность

Изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру были отобраны in vitro. Наличие ритонавира не влияло на выделение лопинавир-резистентных вирусов in vitro.

В исследовании фазы III в ходе антиретровирусного лечения пациентов, ранее не получавших терапию, были проанализированы вирусные изоляты от каждого пациента с концентрацией РНК-ВИЧ в плазме крови более 400 копий/мл на 24, 32, 40 и/или 48 неделе. У всех 37 оцениваемых пациентов, получавших лечение лопинавиром/ритонавиром, отсутствовали признаки генотипической или фенотипической резистентности к лопинавиру/ритонавиру. У детей, не получавших ранее антиретровирусную терапию, резистентность к лопинавиру/ритонавиру также не выявлена.

Во II фазе клинических исследований препарата Калетра среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ>400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии Калетрой; 3 из 4 пациентов получали ранее один ингибитор протеазы (нелфинавир, саквинавир, индинавир), 1 из 4 пациентов - комбинированную терапию ингибиторами протеазы (индинавир, саквинавир, ритонавир). Все 4 пациента имели, по крайней мере, 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеаз до начала терапии Калетрой. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеаз ВИЧ. Однако, этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к лопинавиру.

Перекрестная резистентность

На сегодняшний день недостаточно данных о развитии перекрестной резистентности на фоне терапии лопинавиром/ритонавиром.

Вирусологический ответ на терапию лопинавиром/ритонавиром изменялся в присутствии трех и более из перечисленных далее аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T, I84V.

Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС50 (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0.5-96 раз выше ЕС50 для вируса дикого типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма - в 27.9 раза.

Через 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) пациентов, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) пациентов соответственно.

Однако, для идентификации мутаций, обуславливающих развитие резистентности к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Фармакокинетика

Фармакокинетические исследования лопинавира в комбинации с ритонавиром у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов не выявили сколько-нибудь значимых различий между этими двумя группами.

Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изоферментов CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентрации в плазме крови.

При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут средние Css лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг 2 раза/сут.

EC50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

При приеме пищи концентрация лопинавира и ритонавира в плазме крови после приема 2 таб. 200/50 мг эквивалентна 3 капс. по 133/33 мг с минимальной вариабельностью фармакокинетики.

Всасывание

В фармакокинетическом исследовании с участием ВИЧ-положительных пациентов (n=19), при приеме 400/100 мг лопинавира/ритонавира 2 раза/сут во время еды в течение 3 недель, средняя Cmax составила 9.8±3.7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 ч после приема.

Средняя Css (утром перед приемом очередной дозы) составляла 7.1±2.9 мкг/мл и Cmin в пределах интервала дозирования составляла 5.5±2.7 мкг/мл.

AUC лопинавира в течение 12 ч после приема препарата составляла в среднем 92.6±36.7 мкг×ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром в организме человека установлена не была.

Распределение

В равновесном состоянии приблизительно 98-99% лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа1-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным при концентрациях, которые устанавливаются в крови после приема препарата в дозе 400/100 мг 2 раза/сут и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных больных.

Метаболизм

В исследованиях in vitro показано, что лопинавир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с участием цитохромной системы Р450 гепатоцитов в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир - мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым 14С-лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопиновира перед приемом следующей дозы снижались со временем и стабилизировалось приблизительно через 10-16 дней.

Выведение

После приема 400/100 мг 14С-лопинавира/ритонавира через 8 дней около 10.4±2.3% и 82.6±2.5% от принятой дозы 14С-лопинавира обнаруживается в моче и кале, соответственно. Причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2.2% и 19.8%. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде почками. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5.98±5.75 л/ч.

Применение 1 раз/сут

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг применяли в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром в дозе 300 мг 1 раз/сут ежедневно. При длительном приеме 800/200 мг лопинавира/ритонавира 1 раз/сут во время еды в течение 4 недель Cmax лопинавира достигалась примерно через 6 ч после приема и составляла в среднем 11.8±3.7 мкг/мл. Средняя Css перед приемом утренней дозы составляла в среднем 3.2±2.1 мкг/мл, а Cmin в пределах интервала дозирования - 1.7±1.6 мкг/мл. AUC лопинавира при 24-часовом интервале приема составляла в среднем 154.1±61.4 мкг×ч/мл.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клинически значимых различий фармакокинетики у взрослых пациентов в зависимости от пола, расы не установлено.

Фармакокинетика лопинавира не изучена у пациентов пожилого возраста.

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира для приема внутрь в дозе 300/75 мг/м2 2 раза/сут и 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут была изучена у 53 детей в возрасте до 12 лет. При применении препарата в дозе 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут без невирапина и в дозе 300/75 мг/м2 2 раза/сут с невирапином концентрация лопинавира в плазме была сходной с таковой у взрослых пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза/сут (без невирапина). Фармакокинетику лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут у детей не изучали.

В равновесном состоянии AUC, Cmax и Сmin лопинавира составили соответственно 72.6±31.1 мкг×ч/мл, 8.2±2.9 и 3.4±2.1 мкг/мл после применения лопинавира/ритонавира в дозе 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут без невирапина (n=12), а после применения препарата в дозе 300/75 мг/м2 2 раза/сут с невирапином (n=12) - 85.8±36.9 мкг×ч/мл, 10±3.3 и 3.6±3.5 мкг/мл соответственно. Схема приема невирапина составляла 7 мг/кг 2 раза/сут (у пациентов от 6 месяцев до 8 лет) или 4 мг/кг 2 раза/сут (у пациентов старше 8 лет).

Фармакокинетика лопинавира у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Но в связи с тем, что почечный клиренс лопинавира незначителен, не следует ожидать уменьшения общего клиренса препарата при почечной недостаточности.

Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с легким или умереннымм нарушением функции печени отмечено повышение AUC и Cmax лопинавира на 30% и 20%, соответственно, по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени было несколько ниже, чем у пациентов контрольной группы (99.09 и 99.31% соответственно). Фармакокинетика лопинавира/ритонавира не изучалась у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Дозировка

Таблетки следует принимать внутрь, независимо от приема пищи; проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая или измельчая.

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Калетра составляет 400/100 мг (4 таб.) 2 раза/сут или 800/200 мг (8 таб.) 1 раз/сут для пациентов, у которых выявлено менее 3-х мутаций, связанных с развитием резистентности к лопинавиру. Недостаточно данных для применения лопинавира/ритонавира 1 раз в день у взрослых пациентов с 3-мя и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.

Сопутствующая терапия

Применение таблеток Калетра в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

У пациентов с подозреваемой пониженной чувствительностью к лопинавиру (показанной клинически или лабораторно), получавших ранее антиретровирусную терапию, в сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром необходимо увеличить дозу препарата Калетра до 500/125 мг (5 таб. по 100/25 мг) 2 раза/сут. При одновременном применении с данными препаратами таблетки Калетра не следует назначать 1 раз/сут.

Передозировка

В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен.

Лечение. Специального антидота не существует. Проводят мероприятия, направленные на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости удаляют неабсорбированное лекарственное средство с помощью промывания желудка и назначают активированный уголь. Так как лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.

Лекарственное взаимодействие

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo ингибирует изофермент CYP3A. Одновременное применение препарата Калетра и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (в т.ч. дигидропиридиновые антагонисты кальция, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5) может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.

Значительное увеличение AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наблюдается при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергающихся метаболизму при первом прохождении через печень. В разделе "Противопоказания" перечислены препараты, которые нельзя сочетать с лопинавиром/ритонавиром, учитывая выраженность взаимодействия и возможность развития серьезных побочных реакций.

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении кетоконазола. Другие препараты, ингибирующие изоферменты CYР3А, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Ставудин и ламивудин

При применении лопинавира/ритонавира в комбинации со ставудином и ламивудином не наблюдалось изменений фармакокинетики лопинавира.

Диданозин

Диданозин рекомендуется принимать натощак. Поэтому в комбинации с диданозином таблетки лопинавира/ритонавира следует принимать отдельно от приема пищи.

Зидовудин и абакавир

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому возможно снижение концентрации зидовудина и абакавира при одновременном применении с препаратом Калетра. Клиническое значение возможного взаимодействия неизвестно.

Тенофовир

Показано, что лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентраций тенофовира. Механизм взаимодействия не известен. У пациентов, получающих лопинавир/ритонавир одновременно с тенофовиром, следует контролировать побочные эффекты последнего.

Другие НИОТ

При лечении ингибиторами протеазы, особенно в комбинации с НИОТ, наблюдались повышение активности КФК, миалгии, миозит, редко - рабдомиолиз.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Невирапин

Не отмечалось изменений фармакокинетики лопинавира у здоровых взрослых пациентов во время одновременного применения невирапина и лопинавира/ритонавира. Результаты исследования с участием ВИЧ-положительных детей показали уменьшение концентраций лопинавира во время одновременного применения с невирапином. Полагают, что влияние невирапина на ВИЧ-положительных взрослых пациентов может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно. Лопинавир/ритонавир в комбинации с невирапином не следует применять 1 раз/сут.

Эфавиренз

Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 500/125 мг 2 раза/сут не влияет на концентрацию лопинавира в плазме крови в сравнении с применением лопинавира/ритонавира по 400/100 мг 2 раза/сут без эфавиренза. Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 600/150 мг (6 таб. 100/25 мг) 2 раза/сут при одновременном применении с эфавирензом значительно увеличивало плазменные концентрации лопинавира приблизительно на 36% и концентрацию ритонавира приблизительно от 56% до 92% по сравнению с дозой таблеток лопинавира/ритонавира 400/100 мг (4 таб.100/25 мг) при приеме 2 раза/сут без эфавиренза.

Эфавиренз и невирапин индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные концентрации других ингибиторов протеаз ВИЧ при применении в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Лопинавир/ритонавир с эфавирензом не следует принимать 1 раз/сут.

Делавирдин

Делавирдин может вызвать повышение концентраций лопинавира в плазме.

Ингибиторы протеазы

Ампренавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира. При лечении ампренавиром в дозе 750 мг 2 раза/сут в комбинации с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение AUC и Сmin по сравнению с таковыми при применении ампренавира в дозе 1200 мг 2 раза/сут, при этом Cmax существенно не изменяется. Одновременная терапия лопинавиром/ритонавиром и ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с ампренавиром.

Фосампренавир

Исследование показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира с фосампренавиром снижает концентрации фосампренавира и лопинавира.

Адекватные в отношении безопасности и эффективности дозы фосампренавира и лопинавира/ритонавира в комбинации установлены не были. Одновременное применение повышенных доз фосампренавира (1400 мг 2 раза/сут) с лопинавиром/ритонавиром (533/133 мг 2 раза/сут) у пациентов принимавших ранее антиретровирусную терапию приводило к повышению частоты возникновения желудочно-кишечных побочных эффектов и повышению концентраций триглицеридов при комбинированном режиме без усиления противовирусной эффективности по сравнению со стандартными дозами фосампренавира/ритонавира. Одновременное применение этих двух препаратов не рекомендовано.

Индинавир

Лопинавир/ритонавир может увеличивать концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается снижение Cmax и повышение Сmin по сравнению с таковыми при применении индинавира в дозе 800 мг 3 раза/сут, при этом AUC существенно не изменяется. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира. Прием лопинавира/ритонавира в комбинации с индинавиром 1 раз/сут не был изучен.

Нелфинавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации нелфинавира и его М8 метаболита. При одновременном применении нелфинавира в дозе 1000 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение Сmin по сравнению с таковыми при лечении нелфинавиром в дозе 1250 мг 2 раза/сут, при этом АUC и Cmax существенно не изменяются. Комбинация лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с нелфинавиром.

Ритонавир

При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% и Сmin на 64% по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.

Саквинавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации саквинавира. При одновременном применении саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, Cmax и Сmin по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.

Типранавир

При одновременном применении типранавира в дозе 500 мг 2 раза/сут с ритонавиром в дозе 200 мг 2 раза/сут и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза/сут происходит снижение AUC и Сmin на 47% и 70% соответственно. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

Другие препараты

Наркотические анальгетики (фентанил)

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 возможно повышение концентрации фентанила в плазме крови. При одновременном применении лопинавира/ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания).

Антиаритмические средства (амиодарон, бепридил, лидокаин (системно) и хинидин)

Концентрации амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при комбинации препарата Калетра с вышеупомянутыми препаратами и, по возможности, контролировать их концентрации в плазме крови.

Дигоксин

Анализ литературы показал, что одновременное применение ритонавира (300 мг каждые 12 часов) и дигоксина приводило к значительному увеличению концентрации дигоксина в крови. Необходима осторожность при применении лопинавира/ритонавира одновременно с дигоксином с адекватным контролем концентраций дигоксина в сыворотке.

Противоопухолевые препараты (например, дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин)

Возможно увеличение сывороточных концентраций вышеуказанных препаратов при применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром, что может привести к возникновению побочных эффектов, характерных для данных противоопухолевых препаратов.

Антикоагулянты

Возможно влияние на концентрацию варфарина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (МНО).

Антидепрессанты

Бупропион

Одновременное применение бупропиона с лопинавиром/ритонавиром уменьшает плазменные концентрации бупропиона и его активного метаболита (гидроксибупропиона). Если одновременное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом необходимо, то его следует проводить под тщательным клиническим контролем за эффективностью бупропиона без превышения рекомендованной дозы, несмотря на наблюдаемое усиление метаболизма.

Тразодон

Одновременное применение ритонавира и тразодона может привести к увеличению концентрации тразодона. Наблюдались побочные эффекты: тошнота, головокружение, гипотензия и обморок. Применять тразодон с ингибитором изофермента CYP3A4, таким как лопинавир/ритонавир, следует с осторожностью и снизив дозу тразодона.

Противосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин)

Известно, что эти препараты могут индуцировать изофермент CYP3A4 и, таким образом, уменьшить концентрацию лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином.

Кроме того, одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира приводит к умеренным уменьшениям стационарных концентраций фенитоина. Концентрации фенитоина следует контролировать при применении препарата одновременно с лопинавиром/ритонавиром.

Противогрибковые средства

Кетоконазол, итраконазол

Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Применять итраконазол и кетоконазол в высоких дозах (>200 мг/сут) в комбинации с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Вориконазол

Исследование показало, что одновременное применение ритонавира в дозе 100 мг каждые 12 ч уменьшает равновесную AUC вориконазола в среднем на 39%; поэтому одновременного применения лопинавира/ритонавира и вориконазола необходимо избегать.

Антибактериальные препараты

Отмечается умеренное увеличение AUC кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Следует уменьшить дозу кларитромицина у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Противотуберкулезные препараты

Рифабутин

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение десяти дней Cmax и AUC рифабутина (неизмененное лекарственное средство и активный 25-О-дезацетил метаболит) увеличились в 3.5 и в 5.7 раз соответственно. На основании этих данных рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75% (то есть прием 150 мг через день или 3 раза в неделю) при применении с лопинавиром/ритонавиром. Возможно, будет необходимо дальнейшее снижение дозы рифабутина.

Рифампицин

По причине значительного снижения концентрации лопинавира рифампицин не следует принимать в комбинации со стандартной дозой лопинавира/ритонавира. Применение рифампицина со стандартной дозой лопинавира/ритонавира может привести к потере вирусологического ответа и возможному формированию резистентности к лопинавиру/ритонавиру или к классу ингибиторов протеаз ВИЧ или других применяемых одновременно антиретровирусных препаратов.

Повышение активности АЛТ и ACT было отмечено в исследованиях с более высокими дозами лопинавира/ритонавира при одновременном применении с рифампицином, это явление может зависеть от последовательности приема дозы. При одновременном применении прием лопинавира/ритонавира в стандартных дозах должен быть начат в течение приблизительно 10 дней до применения рифампицина. Доза лопинавира/ритонавира должна быть увеличена. Рекомендован тщательный контроль функции печени.

Противопаразитарные средства

Возможно уменьшение терапевтической концентрации атовахона при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Возможно, необходимо увеличение доз атовахона.

ГКС

Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A и снижение концентрации лопинавира.

Флутиказон: одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона может значительно увеличить плазменные концентрации флутиказона и снизить сывороточные концентрации кортизола. Применять следует с осторожностью.

Рекомендуется рассмотреть альтернативы флутиказону, особенно при длительном применении.

О системных эффектах глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение коры надпочечников, сообщалось при одновременном применении ритонавира с вдыханием или введением через нос флутиказона. Схожие результаты наблюдались при одновременном применении лопинавира/ритонавира и других вдыхаемых ГКС, которые метаболизируются аналогично флутиказону, например, будесонида. Особую осторожность следует проявлять при одновременном применении лопинавира/ритонавира и любого из вдыхаемых или вводимых через нос ГКС.

Следует рассматривать возможность уменьшения дозы глюкокортикостероида при тщательном контроле местных и общих реакций или переход на ГКС, который не является субстратом для CYP3A4 (например, беклометазон). А также, в случае прекращения терапии ГКС следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода.

Дигидропиридиновые блокаторы "медленных" кальциевых каналов (например, фелодипин, нифедипин, никардипин).

Может наблюдаться увеличение серологических концентраций данных препаратов при приеме лопинавира/ритонавира.

Препараты, принимаемые при эректильной дисфункции (ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5)

Особую осторожность следует проявлять при применении силденафила, тадалафила с целью лечения эректильной дисфункции пациентам, принимающим лопинавир/ритонавир. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с этими препаратами может значительно увеличить их концентрации, что может привести к увеличению частоты побочных эффектов, таких как гипотензия и пролонгированная эрекция.

Силденафил: с осторожностью применять силденафил для лечения эректильной дисфункции в сниженных дозах по 25 мг каждые 48 ч с особым контролем побочных эффектов.

Применение силденафила одновременно с лопинавиром/ритонавиром противопоказано при легочной гипертензии.

Тадалафил: с осторожностью применять тадалафил в сниженных дозах, не более 10 мг каждые 72 ч, с тщательным контролем побочных эффектов.

Варденафил: одновременное применение противопоказано.

Лекарственные препараты на основе трав

Пациентам, получающим лечение лопинавиром/ритонавиром противопоказан одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный, так как данная комбинация может способствовать снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме. Этот эффект может происходить вследствие индукции изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Плазменные концентрации ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в высокой степени зависимых от метаболизма изофермента CYP3A4, таких, как ловастатин и симвастатин, могут значительно увеличиваться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Так как увеличение концентрации ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА может способствовать возникновению миопатии, включая рабдомиолиз, одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с ловастатином и симвастатином противопоказано. Метаболизм аторвастатина и розувастатина в меньшей степени зависит от изофермента CYP3A. При применении аторвастатина одновременно с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось в среднем 4.7-кратное увеличение Cmax и 5.9-кратное AUC аторвастатина, а при одновременном применении розувастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось 2-кратное повышение AUC и 5-кратное увеличение Cmax, поэтому в комбинации с лопинавиром/ритонавиром следует применять самые низкие дозы аторвастатина и розувостатина. Результаты исследования лекарственного взаимодействия лопинавира/ритонавира и правастатина не показали клинически значимого взаимодействия. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A4, поэтому для данных препаратов не свойственно взаимодействие с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, то рекомендуется применение правастатина или флувастатина.

Иммунодепрессанты

Концентрации этих препаратов (например, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса) могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока концентрации этих препаратов в крови не будут стабилизированы.

Метадон

Было показано, что лопинавир/ритонавир снижает плазменные концентрации метадона. Рекомендуется контроль плазменных концентраций метадона.

Бупренорфин

Бупренофрин в дозе 16 мг 1 раз/сут не требует изменения дозы.

Пероральные контрацептивы или противозачаточные средства в форме пластыря

Так как концентрации этинилэстрадиола могут быть снижены при одновременном применении лопинавира/ритонавира и основанных на эстрогене пероральных контрацептивов или противозачаточных средств в форме пластыря, следует принимать альтернативные или дополнительные меры контрацепции.

Препараты, клинически значимые взаимодействия с которыми не ожидаются.

Исследования взаимодействия лекарственного препарата не показывают клинически значимого взаимодействия с дезипрамином, омепразолом и ранитидином.

На основании известных метаболических профилей не отмечаются клинически значимые лекарственные взаимодействия между препаратом Калетра и флувастатином, дапсоном, триметоприм/сульфаметоксазоном, азитромицином, или флуконазолом у больных с нормальной функцией печени и почек.

Беременность и лактация

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Взрослые пациенты

Самым частым побочным эффектом, связанным с приемом лопинавира/ритонавира, была диарея от легкой до средней степени тяжести.

Побочные эффекты возможно причинно-связанные с применением препарата, как клинические, так и лабораторные, приведены ниже с указанием частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100, но <1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000).

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; редко - синдром восстановления иммунитета.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея; часто - боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, нерегулярный стул; нечасто - диспепсия, дискомфорт в животе, сухость во рту, геморрагический энтероколит, недержание кала, гастрит, гастроэзофагальный рефлюкс, панкреатит, гепатит; редко - дисфагия, боль внизу живота, запор, дуоденит, энтероколит, энтерит, отрыжка, эзофагит, язва желудка, геморрой, образование язв во рту, периодонтит, ректальное кровотечение, стоматит, гепатомегалия, холецистит, желтуха, стеатоз печени и боли в области печени; менее 2% - холангит.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - бессонница, парестезия, снижение либидо, депрессия, нарушение сна, беспокойство, нервозность, головокружение, периферическая невропатия, сонливость, извращение вкуса; редко - возбуждение, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, дезориентация, нарушения мышления, амнезия, атаксия, дискинезия, энцефалопатия, экстрапирамидальный синдром, парез лицевого нерва, мышечный тонус, мигрень, невропатия, потеря вкуса и тремор; менее 2% - апатия, церебральный инфаркт и судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - сосудистые нарушения; редко - повышение АД, стенокардия, AV-блокада, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, варикозное расширение вен и васкулит; менее 2% - фибрилляция предсердий, ортостатическая гипотензия.

Дерматологические реакции: часто - липодистрофия; нечасто - сыпь, акне, алопеция, аллергический дерматит, макулопапулезная сыпь, зуд и гипергидроз; редко - сухость кожи, экзема, идиопатический капиллярит, эксфолиативный дерматит, отек лица, нарушения структуры ногтей, себорея, изменение цвета кожи, стрии, язвы на коже; менее 2% - гипертрофия кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, артралгия; редко - остеоартрит, боль в пояснице и некроз кости, болезнь суставов; менее 2% - мышечная слабость.

Со стороны обмена веществ: нечасто - дегидратация, ожирение, анорексия, снижение или повышение массы тела; редко - снижение или усиление аппетита, гиперамилаземия, гиперлипаземия, гиперурикемия, гипофосфатемия, гипохолестеринемия, гиповитаминоз и гипотиреоз, лактацидоз, липоматоз.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - сахарный диабет, синдром Иценко-Кушинга; редко - мужской гипогонадизм.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - гематурия, нефролитиаз, нефрит и отклонения лабораторных показателей мочи, изменения запаха мочи.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - эректильная дисфункция; редко: аменорея, расстройство эякуляции, увеличение молочных желез, гинекомастия, меноррагия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхит; редко - кашель, одышка, отек легких; менее 2% - бронхоспазм.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, лейкопения и лимфаденопатия.

Со стороны органов чувств: нечасто - шум в ушах; редко - нарушения зрения, гиперакузия, головокружение, нарушения равновесия.

Инфекции: редко - бактериальная инфекция, бронхопневмония, воспаление подкожно-жировой клетчатки, фолликулит, фурункулез, гастроэнтерит, средний отит, перинеальный абсцесс, фарингит, ринит, сиалоаденит, синусит и вирусная инфекция (в т.ч. грипп).

Новообразования: редко - новообразования (в т.ч. доброкачественные новообразования кожи), кисты.

Общие: часто - астения; нечасто - боль, боль в загрудинной области, лихорадка, отеки, недомогание; редко - озноб, периферический отек, боль в груди, спленомегалия.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение концентрации общего холестерина, триглицеридов; повышение активности ГГТ; часто - увеличение концентрации глюкозы, отклонения от нормы печеночных тестов, повышение активности сывороточной ACT, АЛТ, амилазы; нечасто - повышение концентрации общего билирубина, отклонения от нормы тестов по определению концентраций гормонов и других лабораторных тестов, повышение активности липазы, снижение КК, снижение толерантности к глюкозе; редко - нейтропения, повышение активности ЩФ; менее 2% -увеличение концентрации мочевой кислоты, увеличение активности КФК, снижение концентраций неорганического фосфора, гемоглобина.

Дети

Профиль побочных явлений у детей был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались извращение вкуса, рвота, диарея и сыпь.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, панкреатит, гепатомегалия.

Со стороны системы кроветворения: часто - повышение АЧТВ, снижение гемоглобина, снижение числа тромбоцитов, нейтрофилов.

Дерматологические реакции: часто - сухость кожи.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение уровня натрия, калия, кальция, повышение содержания билирубина, повышение активности АЛТ, АСТ, повышение уровня общего холестерина, повышение активности амилазы, повышение уровня мочевой кислоты, снижение уровня натрия, калия или кальция.

Прочие: часто - вирусные инфекции, лихорадка.

При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы случаи токсического эпидермального некролиза, гепатита, синдрома Стивенса-Джонсона, многоформная эритема и брадиаритмия.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С. Срок годности – 2 года.

Показания

— лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3-х лет в составе комбинированной терапии.

Противопоказания

— тяжелая печеночная недостаточность;

— одновременное применение с препаратами, клиренс которых значительно зависит от CYP3A-опосредованного метаболизма, включая астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, рифампицин, салметерол, силденафил (только в случае лечения легочной гипертензии), варденафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГмГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин), препараты зверобоя продырявленного, фосампренавир;

— применение 1 раз/сут в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином;

— детский возраст до 3 лет (детям в возрасте от 6 мес до 3 лет назначают препарат в лекарственной форме раствор для приема внутрь);

— повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при вирусном гепатите В и С; циррозе печени; легкой и умеренной печеночной недостаточности; повышении активности печеночных ферментов; панкреатите; гемофилии А и В; дислипидемии (в т.ч. гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии); у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет); у пациентов с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее нарушениями сердечной проводимости или у пациентов, получающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир); одновременно с препаратами для лечения эректильной дисфункции (силденафил, тадалафил); одновременно с фентанилом, розувастатином, аторвастатином, бупропионом, с ГКС для ингаляционного и интраназального применения.

Особые указания

Нарушение функции печени

Лопинавир/ритонавир преимущественно метаболизируется печенью. Поэтому следует проявлять особую осторожность при применении этого лекарственного средства у пациентов со сниженной функцией печени. Лопинавир/ритонавир не изучался у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Фармакокинетические данные показывают увеличение плазменных концентраций лопинавира приблизительно на 30%, а также уменьшение степени связывания с белками плазмы у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С и печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Пациенты с основным заболеванием гепатитом В или С или значительными повышениями активности печеночных трансаминаз до лечения могут находиться в группе повышенного риска по дальнейшему повышению активности трансаминаз. После вывода препарата на рынок отмечались случаи печеночной дисфункции, включая несколько летальных исходов, которые, главным образом, встречались среди пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, одновременно принимающих препараты для лечения основного заболевания, - хронического гепатита или цирроза. Причинно-следственная связь с лечением лопинавиром/ритонавиром не была установлена. У данных пациентов необходим более тщательный контроль активности АСТ/АЛТ, особенно в течение первых нескольких месяцев лечения лопинавиром/ритонавиром.

Сахарный диабет/гипергликемия

О первичной диагностике сахарного диабета, обострении диагностированного ранее сахарного диабета и гипергликемии сообщалось в ходе постмаркетинговых наблюдений у ВИЧ-положительных пациентов, получавших лечение ингибиторами ВИЧ-протеаз. Некоторым пациентам потребовалось назначать или регулировать дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. В некоторых случаях отмечался диабетический кетоацидоз. У тех пациентов, которые прекращали лечение ингибиторами ВИЧ-протеаз, гипергликемия иногда сохранялась. Поскольку о данных эффектах сообщалось добровольно во время клинической практики, невозможно оценить частоту возникновения данных эффектов и установить причинно-следственную связь между лечением ингибиторами ВИЧ-протеаз и данными эффектами.

Панкреатит

У пациентов, получавших лечение лопинавиром/ритонавиром, зарегистрированы случаи панкреатита, в т.ч. у тех пациентов, у которых отмечались значительные повышения концентрации триглицеридов. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя причинно-следственная связь с лопинавиром/ритонавиром не была установлена, значительное повышение концентрации триглицеридов является риском развития панкреатита. Пациенты с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией могут находиться в группе повышенного риска увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита, а пациенты с панкреатитом в анамнезе могут находиться в группе риска развития рецидива панкреатита во время лечения лопинавиром/ритонавиром.

Гемофилия

Были зарегистрированы случаи увеличения кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартрозов, у пациентов с гемофилией типа А и В, получающих лечение ингибиторами ВИЧ-протеаз. Некоторым пациентам назначались дополнительные дозы фактора свертывания крови VIII. В более, чем половине случаев, о которых сообщалось, лечение ингибиторами ВИЧ-протеаз было продолжено или начато повторно. Причинно-следственная связь или механизм действия между лечением ингибиторами ВИЧ-протеаз и упомянутыми явлениями установлены не были.

Удлинение интервала PR

На фоне приема лопинавир/ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приеме лопинавира/ритонавира редко сообщалось о случаях AV-блокады II и III степени у больных с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у больных, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов лопинавир/ритонавир следует применять с осторожностью.

Электрокардиограмма

Интервал QTcF (корректированный по Fridericia) оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг 1 раз/сут) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Производилось 10 измерений в течение 12 ч на 3 день исследования. Средний максимум отличия QTcF по сравнению с плацебо составил 3.6 (6.3) мс и 13.1 (15.8) мс для дозировок 400/100 мг 2 раза/сут и 800/200 мг 2 раза/сут лопинавира/ритонавира, соответственно. Изменения, наблюдаемые при приеме выше указанных двух схем, были приблизительно в 1.5 и 3 раза выше, чем наблюдаемые при приеме рекомендуемых доз лопинавира/ритонавира 1 раз/сут или 2 раза/сут в равновесном состоянии. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано увеличение интервала QTcF > 60 мс по сравнению с исходным значением; интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.

В том же самом исследовании на 3 день у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, было также отмечено увеличение интервала PR в средней степени. Максимальный интервал PR составлял 286 мс, не наблюдалось развитие предсердно-желудочковой блокады II или III степени.

Перераспределение жировой клетчатки

Перераспределение/накопление жировой клетчатки, включая центральное ожирение, увеличение отложения жировой клетчатки в дорсоцервикальной области ("бычий горб"), периферическое истощение (уменьшение жировой клетчатки в области конечностей), лицевое истощение, увеличение грудной клетки и "кушингоидный внешний вид", наблюдалось у больных, получающих антиретровирусную терапию. Механизм и отдаленные последствия этих эффектов в настоящее время неизвестны. Причинно-следственная связь установлена не была.

Повышение концентрации липидов

Лечение лопинавиром/ритонавиром может привести к увеличению концентрации холестерина и триглицеридов. Концентрации триглицеридов и холестерина следует исследовать до начала приема лопинавира/ритонавира и периодически в ходе лечения. При необходимости следует проводить соответствующее лечение нарушений липидного обмена.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, включающую лонинавир/ритонавир, наблюдали развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимтомных или остаточных опортунистических инфекций (инфекция, вызванная Mycobacterium avium и/или Pneumocystis jiroveci, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, или туберкулез), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

Остеонекроз

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий индекс массы тела, выраженная имунносупрессия и другие) в частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому этим пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

Прием препарата пациентами пожилого возраста

Клинические исследования лопинавира/ритонавира не включали пациентов старше 65 лет и более, в достаточном количестве для определения особенностей ответных реакций для данной возрастной категории. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых пациентов следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания и сопутствующую терапию.

Применение у детей

У ВИЧ-инфицированных пациентов до 12 лет картина побочных эффектов, отмеченная во время клинического испытания, была схожа с таковой у взрослых пациентов. В клинических испытаниях продолжается проведение оценки противовирусной активности лопинавира/ритонавира у детей. Прием лопинавира/ритонавира по схеме дозирования 1 раз/сут не был оценен у пациентов детского возраста.

Другое

При увеличении концентрации лекарственного препарата толерантность к глюкозе уменьшается.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Исследования способности к вождению автотранспорта и управления механизмами не проводились.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Регистрационные номера

№ ЛП-000116 (2028-12-10 – 2028-12-15)